Sau khi nhập biên chế, Exmouth được đặt làm soái hạm của Chi hạm đội Khu trục 5 trực thuộc Hạm đội Nhà. Do sự căng thẳng gia tăng giữa Ý và Abyssinia, mà cuối cùng đưa đến cuộc Chiến tranh Ý-Abyssinia thứ hai, Chi hạm đội 5 được điều về Hạm đội Địa Trung Hải từ tháng 8 năm 1935 đến tháng 3 năm 1936, riêng Exmouth được tái trang bị tại Alexandria từ ngày 4 tháng 10 năm 1935 đến ngày 5 tháng 1 năm 1936. Con tàu đã tuần tra tại vùng biển Tây Ban Nha trong cuộc Nội chiến Tây Ban Nha, thực thi chính sách cấm vận vũ khí của Anh và Pháp cho cả hai phía xung đột. Nó được tái trang bị tại Portsmouth từ ngày 17 tháng 11 năm 1936 đến ngày 19 tháng 1 năm 1937 và từ ngày 21 tháng 11 năm 1938 đến ngày 16 tháng 1 năm 1939; trước khi quay trở về Anh vào tháng 3 làm nhiệm vụ huấn luyện và hoạt động hải đội tại chỗ từ căn cứ vào ngày 28 tháng 4. Nó đảm nhiệm vai trò này cho đến ngày 2 tháng 8, khi được điều quay trở lại lãnh đạo Chi hạm đội Khu trục 12.[3]

Exmouth cùng chi hạm đội của nó được đặt trực thuộc Hạm đội Nhà khi Chiến tranh Thế giới thứ hai bùng nổ vào tháng 9 năm 1939.[3] Nó cùng hai tàu chị em HMS Eclipse và HMS Echo đã hộ tống cho chiếc tàu chiến-tuần dương HMS Hood khi chiếc này săn đuổi các tàu cướp tàu buôn đối phương về phía Nam Iceland vào cuối tháng 11.[4] Sang tháng 12, nó được điều về trực thuộc Bộ chỉ huy Tiếp cận phía Tây làm nhiệm vụ tuần tra và hộ tống vận tải, nhưng lại chuyển sang Rosyth vào tháng 1 năm 1940 làm nhiệm vụ tương tự tại Bắc Hải.[3] Nó đang hộ tống chiếc tàu buôn Cyprian Prince vào ngày 21 tháng 1 năm 1940 khi bị tàu ngầm Đức U-22, dưới quyền chỉ huy của Karl-Heinrich Jenisch, phát hiện và tấn công. Exmouth trúng ngư lôi lúc 05 giờ 35 phút và bị chìm với tổn thất toàn bộ nhân mạng trên tàu. Mười tám thi thể sau đó được tìm thấy và được chôn cất tại một nghĩa trang ở Wick.[5]